Le projet « Nutrition, Diabète et Cerveau » s’intéresse au rôle de la production endogène de glucose (PEG) dans le contrôle de la glycémie normale et pathologique. Cette fonction physiologique cruciale est assurée par trois organes seulement, le foie, le rein et l’intestin, qui sont les seuls organes exprimant l’enzyme clé : la glucose 6-phosphatase (G6Pase).

Notre stratégie est basée sur la comparaison de deux pathologies « miroirs » associées à des dysfonctionnements de la PEG : une maladie rare – la glycogénose de type 1, liée à la déficience en G6Pase – qui se caractérise par l’absence de PEG et des hypoglycémies sévères ; une maladie épidémique – le diabète, associé à une PEG excessive – qui se caractérise par une hyperglycémie chronique et des effets secondaires délétères : cardiovasculaires, cancers notamment.

Dans l’objectif de comprendre les effets spécifiques de chacun des trois organes néoglucogéniques dans ces pathologies et leurs effets secondaires, nous basons notre approche sur l’étude de modèles de souris transgéniques uniques au plan mondial, présentant une délétion ou une surexpression de la G6Pase spécifiquement dans chacun des 3 organes néoglucogéniques. Ces modèles nous permettent notamment de déterminer comment chaque organe participe à la PEG et/ou au développement des pathologies liées à la déficience en G6Pase.

Cette stratégie nous a permis de découvrir le rôle paradoxalement bénéfique de la production intestinale de glucose dans le diabète et l’obésité. Cette dernière en effet, à travers la détection du glucose par le système nerveux gastro-intestinal, initie un circuit nerveux intestin-cerveau se traduisant au niveau central par une induction de la satiété et au niveau périphérique par une augmentation de la dépense énergétique de repos et un meilleur contrôle glycémique. Un bénéfice majeur de la production intestinale de glucose concerne la prévention des dépôts  lipidiques intra-tissulaires (tissu adipeux, foie notamment), alors que ces dépôts sont à l’origine d’effets délétères pouvant conduire au cancer hépatique ou à l’insuffisance rénale dans le diabète et dans la glycogénose de type 1. Ces rôles délétères des dépôts lipidiques, liés aux dérégulations métaboliques parallèles entre diabète et glycogénose, ont notamment été mis en lumière par nos approches originales.

La compréhension des spécificités d’organe de la PEG, notamment des régulations métaboliques associées à sa composante intestinale et de ses effets aux niveaux intra-tissulaire, central et périphérique, devrait apporter des réponses essentielles dans la perspective de futurs traitements des pathologies liées à ses dysfonctionnements comme la glycogénose de type 1 et le diabète.